ERP-Lab 台大醫院精神部 神經生理研究室

感謝台大心研所博士班，劉虹翔同學惠予提供撰寫

我們都知道，對老人說話的速度要放慢，他們閱讀書報的速度也比較慢，但是為什麼會這樣？除了感覺器官，如耳朵退化或老花眼之外，也可能是因為處理這些感官訊息的認知功能開始衰退或出現了障礙。近期的認知神經科學研究不只發現了認知功能的退化會阻礙老人的感覺處理速度，研究者們還對於發生退化的到底是哪一部分認知功能產生了爭論。

(摘錄自 Rissling and Light et al., 2010)

根據訊息處理理論 (information processing theory) ，環境中的訊息從感官接收到受注意力投注而觸接 (access) 意識之間還包含了感覺登錄 (sensory encoding) 與感覺記憶暫存 (retention of sensory memory) 兩個階段，前者指的是將環境訊息分類並轉換成能為大腦皮質處理的神經活動訊號，後者則是這些訊息再接受進一步處理前的暫存狀態。這兩階段彼此相連且運作的時間非常短暫，從行為表現上並不容易區辨，再加上對於老化帶來對器官功能衰退的印象，於是在思考老化所帶來的感覺訊息處理問題 (sensory processing deficit) 時，我們會直觀的解釋成登錄障礙 (encoding deficit)，意即一開始訊息便沒有完整的進入，以至於後續的各種認知歷程根本沒有原料 (也就是訊息) 可以處理，這樣的想法也在先前的研究中獲得支持 (Cooper et al., 2006; Czigler et al., 1992)。然而，Ruzzoli的團隊在近期一篇採用 MMN (mismatch negativity) 這種事件關聯電位 (event-related potential, ERP) 成份波 (component) 為指標的研究中 (Ruzzolo et al., 2012) 發現，老人的感覺訊息處理問題並不一定是登錄不完全，也有可能是所形成的感覺記憶太快衰退，即感覺記憶的暫存障礙 (retention deficit)。

ERP指的是與所關切的認知事件 (e.g. 注意力的投注、訊息的登錄、記憶維持與提取) 有著穩定時間關係 (time-locked) 的腦波活動。由於腦波活動屬電生理訊號，具有極佳的時間解析度 (temporal resolution)，非常適合做為認知事件的即時指標 (online index)。通常的分析程序為，先將連續性腦波活動訊號 (EEG) 進行數位濾波 (filter) 以去除與認知活動無關的極高與極低頻訊號，接著將連續地腦波訊號依照每個認知事件出現的時間點切分成數個長度約為數百毫秒 (ms) 的資料段 (epoch)。校正過基準線 (baseline) 並去除掉含有偽跡活動 (artifact, 通常由眼動所引起) 的資料段後，在將同實驗情境下的資料段疊加成平均波形 (averaged waveform)，即為事件關聯電位。在依照資料段疊加的過程中，無關的隨機背景雜訊 (random noise) 會被稀釋，與認知事件呈穩定時間關係的事件關聯電位則會被突顯出來，而不同的成份波則會依其所對映的訊息處理階段分布在整個平均波形上 (見上圖)。

MMN 是其中一種常被用來探討感覺記憶系統運作的事件關聯電位波形，最早是在 1989 年由 Näätänen 等人發現。如其名，MMN 指的是當參與者當下接受到的奇怪刺激與先前較常出現的刺激不相符 (mismatch) 時所引發的負向波形 (negativity)。傳統的實驗程序為讓參與者在執行主要作業 (e.g. 看無聲電影、閱讀、或算數) 的同時聆聽一連串相同的標準刺激 (standard)，並隨機插入少數不同的刺激。這些較少出現的聽覺刺激稱作變異刺激 (deviant)，可能在頻率、長度、強度或空間方位等向度上與原刺激很不相同。相較於標準刺激，參與者在變異刺激呈現後其 100~200 毫秒之間的事件關聯電位波形會出現明顯的負偏活動 (negative delection)，而將兩者所引發的波形相減之後就會得到一個負成份波，此即為 MMN。雖然在參與者未察覺的情況下也能引發 MMN，但它至少反映了兩個重要的認知處理過程: 形成標準刺激的感覺記憶痕跡 (sensory memory trace) 以及偵測與此感覺記憶痕跡不相符的變異刺激。後者可以很直觀的推論出來，因為從現象上 MMN 是參與者接收到不一樣的訊息的結果，但前者更為重要，因為能夠引發 MMN 的最大刺激間隔 (inter-stimulus interval, ISI)，便反映了感覺記憶痕跡暫存的時間長度。

過去 Czigler 等人就曾經藉由 MMN 來比較老人 (平均年齡為 60.8 歲) 與年輕人 (平均年齡為 21.3 歲) 感覺訊息處理系統的差異，他們採用了音調 (pitch) 差異來引發 MMN，並操弄了三種不同的刺激間隔長度 (800、2400、7200 毫秒)。結果發現年輕人身上紀錄到的 MMN 振幅顯著大於老人，而間隔長度的差異並未對此效果產生影響。於是 Czigler 等人便推論老化對於感覺訊息處理系統的影響在於一開始的登錄階段，而非隨後的感覺記憶暫存。然而 Ruzzoli 的團隊在今年的研究中卻得到不一樣的結果，他們採用了 Grau 等人發展出來的新式 MMN 派典，使得參與者能更快速的完成實驗以降低疲憊程度，並改用刺激持續時間 (duration) 的差異來引發 MMN，且比較了老 (61~81 歲) 中 (41~61 歲) 青 (21~41 歲) 三個年齡層的差異。他們發現在短刺激間隔 (400 毫秒) 的情況中三個年齡層所觀察到的 MMN 振幅並未有顯著差異，但 MMN 波形延續的時間長度則與年齡成正比；而當刺激間隔為 4000 毫秒時，年輕與中年人身上還能紀錄到相同振幅強度的 MMN，但在老人身上就完全消失了，這樣的結果代表老人在暫時保存感官刺激的時間長度上較短。當老人要理解較複雜或一連串出現的訊息，由於前面的訊息還沒處理完，後面的訊息雖然有進入腦皮質待處理，但在數秒間卻又消失於無形，便會導致聽不清楚或看不清楚的狀況。因此 Ruzzoli 團隊主張老化對感覺處理系統的影響主要還是在記憶暫存而非訊息的登錄。

上述兩篇研究不一致的結果很令人困惑，經筆者整理後列出以下兩點可能的原因: 其一，引發 MMN 的方式不同。Czigler 團隊採用的是音調差異而 Ruzzoli 團隊則是藉由聲音持續的長短不同，兩者可能涉及的神經機制不盡相同, 導致了結果的歧異。這正符合了 “老化並非均質歷程" 的概念, 尤其在神經層次上更是如此。其二，採用的程序不同。相較於 Czigler 團隊 (5 hr)，Ruzzoli 團隊採用的程序明顯地縮短了實驗長度 (39 min)，這對年輕人來說可能沒什麼, 但對老人家來說會有非常大的差別 – 就算只是坐著看電影也是會累的，更別說是一連看上好幾個小時。比較短的實驗長度使得老人家在過程中的清醒程度較高, 很可能就會影響到結果。

最後，在討論老化對於感覺訊息處理系統的影響究竟在登錄抑或是暫存之餘，其實 Ruzzoli 團隊還有個有趣的發現，就是 MMN 波形延續的時間會隨著年齡而遞增。MMN 波形延續的時間反映著偵測訊息變化所需動用的神經活動量，達成同樣的認知功能卻需要涉入更廣泛的神經網路亦是老化的指標，而在中年階段便開始觀察到這指標的變化，便突顯了老化是一逐漸發生的歷程，並且早於可觀察到的外顯行為變化。所以說認知保健要趁早，等到已經察覺得到老態時就來不及囉!

參考文獻

Cooper, R. J., Todd, J., McGill, K., Michie, P. T. (2006). Auditory sensory memory and the aging brain: A mismatch negativity study. Neurobiology of Aging 27, 752 – 762.

Czigler, I., Csibra, G., Csontos, A. (1992). Age and inter-stimulus interval effects on event-related potentials to frequent and infrequent auditory stimuli. Biological Psychology 33, 195 – 206.

Grau, C., Escera, C., Yago, E., Polo, M. D. (1998). Mismatch negativity and auditory sensory memory evaluation: a new faster paradigm. Neuroport 9, 2451 – 2456.

Kaukoranta, E., Sams, M., Hari, R., Hämäläinen, M., Näätänen, R. (1989). Reactions of human auditory cortex to a change in tone duration. Hearing Research, 41, 15 – 21.

Rissling, A. J., Makeig, S., Braff, D. L., Light, G. A. (2010). Neurophysiologic markers of abnormal brain activity in schizophrenia. Current Psychiatry Reports, 12, 572 – 578.

Ruzzoli, M., Cornelia, P., Brignani, D., Maioli, C., Miniussi, C. (2012). Sensory memory during physiological aging indexed by mismatch negativity (MMN). Neurobiology of Aging 33, 625.e21 – 625.e30.